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说起医药创新的难点,人们最先想起的往往是配方和工艺,也可能是稀有原料。
估计谁也猜不到,现在卡住新药脖子的,竟然是猴子。
最近几个月,医药行业出现了“重金求猴”的局面,一只猴子竟然要价12万元,各大药企、研究所还疯狂抢购,要是手慢点,有钱都未必买得到猴。就连社交媒体上,也能看到无奈的医药人发帖求猴,希望万能的网友能给点渠道。
01 天价实验猴
猴这么贵,药企还要硬着头皮买,原因很简单,猴子是用来做实验的。什么新疗法、新药物,得先在它们身上进行验证,猴哥被治愈了,感觉良好,药物才有机会获批上市,没有猴,就不可能拿到批文。
实验动物有很多,什么小鼠、兔子、比格犬,但猴子是其中最为重要的,也是无法替代的。
因为猴子的基因组,跟人类的相似度高达93%以上,无论身体的总体结构,还是器官,以及生殖和免疫系统,都与人类非常非常相似。而且从微观层面来讲,人类疾病的靶点蛋白,在猴子体内有几乎相同的对应物,是最佳的模拟者。更重要的是,猴子有一定程度的智能,很多新药,都是要验证对脑神经的治疗效果,或者是损伤,如果你用兔子老鼠,它们本来就是头脑非常简单的动物,药物让它们聪明一点还是笨一点,很难直观体现出来。
所以,目前全球各国的医药企业和科研机构,都广泛使用实验猴,过了猴子这关,才可以进入人体临床试验阶段。
过去,实验猴的价格相对便宜,基本上就是跟着通胀走,在2019年疫情之前,医疗行业所用的实验猴价格大致为8000元左右,1只猴=1台iPhone,但疫情爆发后,实验猴价格在短短两三年时间之内,就涨了30多倍,最高时达到惊人的每只23万元,直接1只猴=1台车。
国外的情况更加恐怖,在美国,猴价竟然涨到了疫情前的15倍,平均每只实验猴价格约为6万美元,以当时的汇率来算,已经超过40万人民币了。发疯的“窜天猴”,不仅让药物开发成本暴增,也严重耽误了研究进度。
而这次猴价暴涨,背后的原因就是,全球科研力量机构,都紧急投入了开发新冠疫苗的工作,动物实验数量暴增,需要用到的猴子也大幅增多,而养猴场中没有那么多存货,再加上各国为了切断疫情兽传人的渠道,纷纷暂停了活体动物进出口,实验猴无法跨国运输,自然就出现了供不应求状况。
今年,“猴荒”似乎又重演了,价格2个月内上涨30%,前阵子买还是9.3万元一只,现在已经要12万了。按照业内人士的说法,国内的缺口大约在1万只左右。
好消息是,这次涨价倒不是因为疫情原因。
十来年前,我国的药企较少涉足创新药,主要是搞仿制,没有太多的试错需求,但近几年我国药企研发井喷了,对实验猴的需求大幅增加。以I类新药为例,也就是在国内外都未获批上市的创新药,2019到2022年,国家有关部门受理的I类新药,从528款飙升到了1318款,2024年,更是达到了1992款。
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从治疗罕见病的孤儿药,到针对癌症的特效药,再到减肥药,中国创新企业都有突破,按照工信部的说法,截至今年1月,我国创新药市场已经突破了1000亿元大关,驶上了快车道。
要做实验的药多了,猴子的需求也就多了。
I类新药的动物实验,大概需要70只实验猴,毒理实验和药物代谢实验各消耗一部分,部分大的项目,甚至需要100只以上,无论最后的结果是成功还是失败,实验猴都会被视为“已污染的样本”,必须安乐死,无法重复利用,也不能冒着传播病原体的风险卖给动物园,属于一次性猴。
2014年时,购买实验猴一只差不多7000元,那么实验只用花49万元多,如今猴价在12万元上下,同样的实验流程,就需要840万元才能完成,对于药企来说,毫无疑问是个沉重的负担,就更不要说那些靠固定经费做研究的非营利机构了,估计正在集体发愁中。
02 此猴非彼猴
可能在普通人的概念里,缺猴根本不是问题,去峨眉山抓呀,去动物园买啊,这有什么难的?
景区的猴子都泛滥了,到处打劫游客,抓去实验室解决猴荒,岂不是一举两得。
关键在于,此猴非彼猴。
首先是品种问题,医药实验常用的是两种猴,恒河猴和食蟹猴,这两种猴子与人类亲缘关系更近,实验产生的偏差小,而且这两种猴子繁殖能力比较好,适合人工饲养,扩大种群。其中又以食蟹猴最受青睐,新药没有进入量产阶段,每一克实验品都贵到爆,食蟹猴身材比较小巧,只有恒河猴的1/2,而给药是按体重给的,用它会比较省钱。
过去几十年,科研机构和医药公司,都是采用这两种猴当实验体,他们留下的研究成果以及数据,自然也以这恒河猴和食蟹猴为基础,如果你贸然换成其它品种,所产生的实验结果,就没法跟前人的研究做对比了,毕竟参考系都不同,所以,这里面也有使用惯性的成分在。
另外就是个控制变量的问题,从野外捕捉的猴子,身上带有各种寄生虫和病菌以及对应的抗体,对于实验来说,这种样本不够干净,实验结果容易受到干扰。
所以,实验猴全部都是人工饲养的。流程大概是,先从野外抓猴,在基地内的可控环境中,繁衍两到三代以上,其子孙才能当做实验猴,而且小猴要从出生开始,就得持续做体检,记录它们的健康情况,筛出病菌感染情况,大约会有20%不合格的小猴被淘汰掉。
最高等级的SPF实验猴,即“无特定病原体”级别,需要猴子从一出生起,就7x24小时待在隔离环境中,呼吸的空气,吃的食物,都是仔细过滤的,一辈子都没有接触过外界,其中的成本可想而知。
对于中国的实验猴生产企业来说,还多了一个步骤。食蟹猴并非我国本土物种,它们主要分布在越南、印尼等东南亚国家,因此,中国企业需要到国外进口种猴,然后在境内繁育种群,并且每隔一段时间,就要重新引进种猴来改善种群的血统多样性。
目前,全国由40多家企业生产实验猴,总存栏量24万只,但年产量仅3万出头,存在有1万左右的缺口。
03 药业的“猴周期”
为什么存栏量和产量差距这么大呢?其实也没啥复杂的原因,就是猴子繁育成长需要时间的太长了。
一只食蟹猴,从出生到获得生育能力,大概需要需要3到4年,就算性成熟之后马上配种成功,怀孕也得5个半月,等猴宝宝生出来之后,还要长时间跟着妈妈喝奶,就跟胶布一样粘在母猴身上,至少要成长到3岁,才能出栏用于动物实验。所以,实验猴的生产周期,是6到7年。
可能大家不知道这是个什么概念,养猪养鸡你见过吧?养殖户最害怕的就是,在自己辛苦喂养的这段时间里,市场发生剧变,肉价突然暴跌了,又或者是发生了什么传染病,牲畜全都病死了,这会把底裤都赔掉。而猪的平均出栏时间,仅仅只有180到200天,养殖户要都面临极大的不确定性,生产实验猴的企业只会更惨。
他们是真正的高ping战士,6到7年的养猴周期里,啥事情都有可能发生,没有人能准确预测未来趋势,不管是增产还是减产,其实都是动作慢摆拍的豪赌,过去二十年里,实验猴养殖者已经赌输N次了。
21世纪初,中国医药行业还处于蹒跚学步阶段,新药研发很少,实验猴供大于求,养殖企业就拿猴子出口创汇,往美国等发达国家卖,一度占据了全球60%的市场。结果,2008年金融危机冲击了全球,美国和欧洲都没钱了,很多新药研发直接暂停,猴子根本无处可卖,打骨折也不找到销路,让这些企业亏了波大的。
经过一段时间的低迷之后,有的企业倒闭,有的企业减小规模,实验猴的产量就下去了。结果又过了几年,新冠疫情来了,全球药企为了疫苗和特效药疯抢猴子,这时候存栏却处于低位,结果自然是“窜天猴”。
当时,养猴企业也不知道,疫情会持续多久,反正猴价这么贵,先增产再说吧,有钱不赚是傻子。当时甚至出现了一个离谱的现象,很多药企直接重金收购猴场,想控制全行业的实验能力,还有养猴企业趁着手里猴多,高调冲刺IPO。
中国经济网
结果呢?等疫苗搞完了,实验猴需求又减少了,再加上我国禁止野生动物进出口,不能往外头卖,过了一阵子猴价就开始从高位回落,有的药企因为高位囤猴,导致生物资产价值变动,净损失1.77亿元。
经过社会的毒打之后,很多养猴企业又萌生了退意,如果这时候弃坑,那么恭喜你!又卡延迟了,完美错过了中国创新药大爆发带来的需求增长。
这就是实验猴,一种不停坐过山车的神奇生物。
04 战略猴资源
面对猴价的忽上忽下,学界也想过找替代方案,准确来说,在上世纪末动物福利思潮崛起之后,就有人开始找备胎了,毕竟,用活猴做实验,确实很难称得上“人道”,各大企业屡屡被动保组织批评,压力山大。
很有意思的是,支持和反对动物实验的人,用的是同样的论据。
通过动物试验的药物中,有95%都在人体临床试验中失败了,以艾滋病疫苗为例,前前后后有85款,在动物实验中表现良好,在人体中无效或者产生了严重不良反应。反对者认为,动物实验其实没有想象中靠谱,无法可靠地预测人体试验结果,所以不做也罢;支持者认为,这恰恰证明了动物实验极其必要,就是因为猴哥挡刀,才只有85款瑕疵新品坑了临床志愿者,假如不做,可能就是几千款。
以前这种嘴仗,也就吵吵而已,因为压根没有替代方案存在,是随着科技发展,出现了几个相对可行的选项。
目前呼声比较高的,是人工智能,科学家们把过往的实验数据输入AI,让AI学习大量的药物知识与原理,再告诉它新药的成分,从而模拟结果,据说准确率挺高。美国食品药品管理局,就搞了AnimalGAN(动物生成对抗网络计划),预测药物性肝损伤准确率高达83%。
还有学者想用类器官来替代,这玩意,就是利用特殊手段,把干细胞在体外培养成的微型、简化版的组织结构,能一定程度上模仿真实器官,从而以小见大,反映药物如何影响身体。
在疫情之前,这两种手段只能用来进行早期研究找灵感,未被批准用于替代动物实验,但是随着疫情中爆发了缺猴危机,美国干脆顺水推舟,在2022年9月正式通过了《FDA现代化法案2.0》,删除了“必须进行动物实验”的条款,欧盟也更新了法规,从2026年起逐步淘汰化学品安全评估中的动物实验,转向新方法。
但是有很多学者对此这两种替代方法,持保留意见。AI模拟实验,除了可靠性存疑之外,更大的问题在于标准难以统一,不管是中国用的实验猴,还是美国买的实验猴,都是猴,那AI可就说不定了,大家用的模型不一样,再加上每次生成的结果有随机性,很可能同一款药物得到完全不同的结论。
类器官也被质疑有严重局限性,毕竟人体是一个复杂系统,只还原单个器官,不能说明什么问题。这就好像,你往烧汽油的车里加了柴油,然后测试出油箱未遭腐蚀,就以为这车能烧柴油。
可能正是因为这两点,我们中国投入了大量精力研究类器官等替代方案,却没有跟随欧美,立法逐步取消动物实验,在人命和猴命之间,优先选择了前者。
反正对于中国药企来说,未来很长一段时间里,研发还是离不开猴子,得想办法解决猴价过山车问题。
而且,疫情后我国收紧了对野生动物进出口的管理,只有特批渠道能走,食蟹猴种猴进口受到了很大的影响。很多企业的猴群,因为因为种猴衰老,出现了繁殖能力下降的情况,需要年轻力壮的来接替,而猴群也得持续掺入新的血统,从而避免近亲结婚产生的遗传病。有行业人士分析,别看现在年产3万只,再过几年,国内种群衰退,可能实验猴产量要降到1万,那缺口就大了。
他们认为,想要医药创新能够低成本、稳定运作,实验猴不能全靠哈耶克大手自己调节,我国应该建立自己的实验猴战略储备。像美国,虽然喊着要取消动物实验,但政府还是花费巨资,运营着了7个国家灵长类研究中心,总共养了2.5万只猴子,平时为非营利研究提供实验对象,也在紧急时支援给企业。
其实中国也完全可以这样做,由官方出面找海外猴源,避免检疫风险,然后像建粮仓一样,囤一部分猴子,用来改善供需关系,让供应更加稳定。
工欲善其事,必先利其器,我们已经不是以前那个只会做仿制药的国家了,进入自主创新时代,配套的猴山先得搞起来。
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